《免疫学》：佐剂的作用机制,可增强单核巨噬细胞系统处理、提呈抗原的能力.怎么理解,为什么会增强?

Question

《免疫学》：佐剂的作用机制,可增强单核巨噬细胞系统处理、提呈抗原的能力.怎么理解,为什么会增强?

Answer 1

佐剂又称免疫调节剂或免疫增强剂,是指先于抗原或与抗原混合或同时注入动物体内,能非特异性地改变或增强机体对该抗原的特异性免疫应答,发挥辅助作用的一类物质.佐剂本身可以有免疫原性,也可以没有免疫原性.
佐剂种类很多,目前尚无统一的分类方法,常用的佐剂可分为4类：无机佐剂,如氢氧化铝,明矾等；有机佐剂,微生物及其产物如分枝杆菌（结核杆菌、卡介苗）、短小杆菌、百日咳杆菌、内毒素、细菌提取物（胞壁酰二肽）等；合成佐剂,如人工合成的双链多聚核苷酸（双链多聚腺苷酸、尿苷酸）、左旋咪唑、异丙肌苷等；油剂,如费氏佐剂、花生油乳化佐剂、矿物油、植物油等.弗氏佐剂目前在实验动物中最常用,又可分为弗氏不完全佐剂和完全佐剂两种.不完全佐剂是油剂（石蜡油或植物油）与乳化剂相混合而成,当其再与抗原混合,即成油包水乳剂,可用于免疫注射.在不完全佐剂中加入死的分枝杆菌,即成为弗氏完全佐剂.完全佐剂的免疫强度大于不完全佐剂.该佐剂主要用于动物实验,不适宜于人类使用.而且动物多次注射后也常会发生佐剂病.
之前在欧洲版本的针对大流行性的H1N1流感疫苗中所应用的疫苗可彻底地改变身体对流感疫苗的免疫反应,并增强身体产生对多种类型流感的抗体反应的能力.佐剂是人们经常加入到疫苗之中以增强免疫反应的物质,但它们本身则没有功效.通过增强免疫反应,佐剂可让人们仅用较低剂量的疫苗,而疫苗供应在有的时候可能会是非常稀缺的,就像是在2009年秋季所看到的季节性流感疫苗的短缺.这些发现提示,某些佐剂可极大地改善大规模疫苗接种的效果,并对有关的流感病毒产生交叉性的保护.在这项研究中,Surender Khurana及其同僚对机体在加有或没有加MF59佐剂的情况下对某种禽流感疫苗所产生的免疫反应做了精密的比较.他们发现,将佐剂与疫苗进行混合之后可产生能够识别范围更为广泛的不同流感抗原的抗体,其中包括某些已知的可灭活禽流感病毒的抗体.具体地说,MF59可增加抗禽流感的抗体量,同时也会增加抗体类型的多样性.预计这些多样化的抗体可对多种类型的流感产生涵盖面广泛的保护作用.
佐剂可增强抗原的免疫原性、免疫应答速度及耐受性,可调节抗体对抗原的亲和性与专一性,可刺激细胞介导的免疫,可促进肠胃粘膜对疫苗的吸收.佐剂的作用机制当前了解的很少,阻碍了设计新的佐剂化合物,佐剂常激活多个免疫链,其中只有少数与抗原特异应答相关,要想确切地知道佐剂的作用很困难.
佐剂的作用机理和作用方式多种多样,总体上可以归纳为3类：（1）在注射部位形成抗原储池,可以延缓抗原释放速率,延长免疫反应,提高免疫记忆细胞数量,例如,矿物胶体、乳剂类佐剂等.在MC-Nicoll等的实验中,以PBP为佐剂制备的疫苗接种后形成的局部抗原储池在疫苗接种部位至少可以存在一年以上.（2）有些佐剂具有载体功能,例如LSCOMS、脂质体等,可以改变抗原的物理状态以及它们与免疫系统的作用方式.这些新型的佐剂系统使抗原易于被APC吞噬,并使抗原易于进入淋巴系统.例如,脂质体易与抗原递呈细胞膜融合的特性,可以促进APC吞噬脂质体中的抗原.另外,由于抗原被集中在佐剂系统的微粒表面或内部,所以抗原达到有效作用浓度的机会增加；对于B细胞而言,将可能提高免疫球蛋白受体的聚集度.（3）具有直接或间接药理作用的佐剂,可以改变参与免疫反应的多种细胞的功能.多数佐剂能够引发MHC-II型反应,促进体内抗体产生.
很多佐剂具有以下一种或几种药理作用.第一,激活免疫细胞,尤其是巨噬细胞等APC,刺激巨噬细胞产生IL-1,提高免疫细胞的局部浓度,提高APC的抗原递呈功能.LSCOM可以激活APC,促进APC表面MHC-II的表达,另外还可以诱导IL-2和LFN-γ等细胞因子的表达.现有佐剂几乎都具有激活巨噬细胞的作用,可以促进巨噬细胞产生IL-1、IL-4、IFN、CSF等细胞因子.第二,有些佐剂还可能通过直接作用于T细胞而发挥作用,例如CFA具有激活Th-1淋巴细胞的作用,LPS具有促进T细胞产生IFN-γ的作用,MDP及单磷脂A可以刺激Th-1型细胞反应,含有合适的T细胞抗原抗原决定簇的蛋白质可以调动Th细胞,多聚AU等T细胞多克隆激活剂可以促进Th细胞产生,并且对巨噬细胞具有次级激活作用；第三,活化B细胞,例如LPS可以调节B细胞表面Ig受体；第四,很多佐剂具有激活补体的作用,例如菊粉、左旋咪唑和酵母多糖等,有助于抗原与APC通过补体受体相结合.第五,某些佐剂还可能具有潜在诱导细胞毒作用.第六,小分子西弗氏碱类化合物作为佐剂,能够替代通常存在于抗原递呈细胞表面的羧基生理性供体,进而与T细胞表面受体中的胺类相互作用,为T细胞提供辅助刺激信号,并激活细胞膜表面的Na+、Ka-、ATP酶,使关键信号传导蛋白磷酸化.这一类化合物倾向于促进Th-1型细胞因子的产生,增强细胞中介的免疫反应,有助于机体对抗胞内病原体.